2020年12月16日发布laosege

　　内容概要

　　好意思国FDA警示孕20周或之后使用非甾体抗炎药的羊水不及风险，建议孕20周或之后幸免使用该类药物

　　EMA警示氯喹和羟氯喹的精神繁重风险

　　EMA修改遴荐性5-羟色胺再经受阻止剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再经受阻止剂等的居品信息警示产后出血风险

　　英国警示吡非尼酮的严重肝损害风险

　　英国警示安非他酮与其他5-羟色胺类药物连合使用的血清素详尽征风险

好意思国FDA警示孕20周或之后使用非甾体抗炎药的羊水不及风险，建议孕20周或之后幸免使用该类药物

　　2020年10月15日，好意思国食物药品处分局(FDA)发布信息，警示在孕20周或之后使用非甾体抗炎药(NSAIDs)可导致淡漠且严重的胎儿肾脏问题，可能引起宫内羊水不及并出现并发症。NSAIDs频频用于缓解难过和发烧，此类药物包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸和塞来昔布。怀胎约20周后，胎儿的肾脏会产生大部分羊水，因此肾脏问题会导致羊水不及。羊水为胎儿起到保护作用，匡助胎儿的肺、消化系统和肌肉的发育。天然这一安全性问题在部分医学领域仍是广为东谈主知，但FDA仍但愿就此进行更鄙俚的宣传，以造就其他专科领域的医疗东谈主员和妊妇。上述安全性问题影响统统通过处方时势获取的非甾体抗炎药，以及通过非处方药(OTC)时势购买的非甾体抗炎药。

　　数十年来，NSAIDs被鄙俚用于调节要津炎、痛经、头痛、伤风和流感等多样长、短期疾病引起的难过和发烧，其作用是退却体内某些引起炎症的化学物资的产生。NSAIDs可单独使用，也不错与其他药物连合使用，调节包括难过、伤风、咳嗽、流感和失眠在内的多种疾病。NSAIDs主要包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、塞来昔布、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚好意思辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、好意思洛昔康、奥沙普秦、吡罗昔康等。NSAIDs的常见反作用包括胃痛、便秘、泻肚、胀气、烧心、恶心、吐逆和头晕。

　　FDA转头了孕期使用NSAIDs导致胎儿羊水不及或肾脏问题的商酌医学文件和敷陈给FDA的病例数据。摈弃2017年，FDA的FAERS数据库中有35例与羊水不及或肾脏问题商酌的敷陈，均为严重敷陈。这一数字仅为提交给FDA的敷陈，因此可能还存在其他病例。有2名患肾零落的厌世重生儿，其母亲在怀胎期间服用了NSAIDs，且均阐明存在羊水不及。另有3名患肾零落的厌世重生儿，其母亲在怀胎期间服用了NSAIDs，但未阐明是否存在羊水不及。低羊水水平最早出当前孕20周。有11例敷陈在怀胎期间发现羊水不及，停用NSAIDs后羊水量归附日常。医学文件中发现的病例信息与来自FAERS数据库的病例信息近似。文件敷陈的检测到低羊水水平时的NSAIDs用药时候瑕瑜不一，从48小时到数周不等。在大大量情况下，停用NSAIDs后3到6天内情况可逆。在好多敷陈中，停用NSAIDs后羊水不及情况可好转，而当再次使用NSAIDs时，羊水不及也会再次出现。

　　FDA告戒称，孕20周或之后使用NSAIDs可能会导致胎儿肾功能不全，进而导致羊水过少，在某些情况下还会导致重生儿肾损害。平均而言，上述不良效果在使用NSAIDs数天到数周后就不错不雅察到，但用药48小时发生羊水过少的报谈较少。停用NSAIDs后羊水过少的情况频频可逆，但不老是可逆。羊水过少的并发症可能包括胎儿肢体挛缩和肺熟习缓缓。在一些重生儿肾功能受损的上市后敷陈中，重生儿需要给与侵入性手术，如换血或透析。

　　监管步伐

　　针对NSAIDs的处方药，FDA条件修改处方信息(prescribing information)的安全性信息，以模样可导致羊水不及的胎儿肾脏问题风险。FDA建议，对于孕20周或之后的妊妇幸免使用NSAIDs，而不是NSAIDs现存处方信息中说起的孕30周。在约孕30周时，NSAIDs可能会导致胎儿腹黑问题。如医务东谈主员以为确有必要在孕20到30周期间使用NSAIDs，应将使用法例在最短时候内的最低有用剂量。证明书修改还指出，如NSAIDs用药时候启程点48小时，医务东谈主员应试虑超声监测羊水量。

　　FDA同期更新了用于成东谈主的NSAIDs非处方药的药品标签(Drug Fact labels)。现存标签已含有幸免在孕期后3个月使用NSAIDs的告戒信息，因为此期间使用NSAIDs可能会给胎儿带来问题或出现分娩并发症。现存标签也已建议妊妇和哺乳期妇女在使用NSAIDs前应商议医务东谈主员。

　　对于上述建议有一种例外情况：在医务东谈主员的专科率领下，于孕期任何时候，因某些妊娠商酌情况使用低剂量-81毫克的非甾体抗炎药阿司匹林。

　　给妊妇的建议和信息

　　除非医务东谈主员有相当建议，妊妇在孕20周或之后不应使用NSAIDs，因为这些药物可能会给胎儿带来问题。孕期使用NSAIDs，相当是在孕20周或之后，用药前应与医务东谈主员筹谋用药的获益和风险。由于许多OTC药品，包括用于调节难过、伤风、流感和失眠的药物，也含有NSAIDs，因此阅读药品标签以确定是否含NSAIDs曲直常错误的。若是不确定某种药是否含NSAIDs，应商议药师或医务东谈主员。除NSAIDs之外的其他药物，如对乙酰氨基酚，也不错用于调节怀胎期间的难过和发烧。商议药师或医务东谈主员以决定哪种药物得当使用。

　　给医务东谈主员的建议和信息

　　FDA建议医务东谈主员应法例给孕20至30周的妊妇处方NSAIDs，幸免给孕30周后的妊妇处方NSAIDs。如以为NSAIDs调节是必要的，应将使用尽可能法例在最短时候和最低有用剂量。正如NSAIDs的现存证明书中所模样的那样，幸免在孕30周及以后使用NSAIDs，因为这会加多胎儿动脉导管过早闭合的风险。需详尽，上述建议不适用于为调节某些妊娠商酌情况所处方的低剂量-81毫克阿司匹林。

　　如NSAIDs调节启程点48小时，应试虑超声监测羊水量;如发现羊水过少，应罢手使用NSAIDs并根据临床骨子追踪妊妇情况。

　　(好意思国食物药品处分局FDA网站)

　　原文联接：

　　https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-recommends-avoiding-use-nsaids-pregnancy-20-weeks-or-later-because-they-can-result-low-amniotic

　　EMA警示氯喹和羟氯喹的精神繁重风险

　　2020年11月27日，欧洲药品监督处分局(EMA)发布音问，药物告戒风险评估委员会(PRAC)在审查了统统可用数据后，阐明氯喹或羟氯喹的使用与精神繁重和寻短见步履风险之间存在关联，建议更新统统含氯喹或羟氯喹药品的居品信息。

　　EMA在收到西班牙药品处分局(AEMPS)就使用羟氯喹调节COVID-19的患者中发生6例精神疾病的通报后，于2020年5月启动了这次审查，AEMPS通报患者服用的羟氯喹剂量高于批准剂量。氯喹和羟氯喹在欧盟被批准用于调节某些自己免疫性疾病(如类风湿要津炎和狼疮)，以及疟疾的堤防和调节。这两种药物齐莫得被授权用于COVID-19调节，但齐超稳当症用于COVID-19患者的调节。关联词，大范围当场临床考研炫耀，氯喹和羟氯喹在调节COVID-19方面并莫得炫耀出任何故意作用。

　　鉴于氯喹和羟氯喹在COVID-19大流行期间的使用情况，EMA曾于2020年4月和5月提醒医务东谈主员此类药物的风险。氯喹和羟氯喹即使在批准的稳当症中以批准的剂量使用，也会导致多种精神疾病。在某些含氯喹或羟氯喹药品的居品信息中，精神繁重和寻短见步履已被列为淡漠或发生频率未知的不良反应。

　　PRAC通过这次审查阐明，无论患者此前是否存在精神健康问题，使用氯喹和羟氯喹齐可能发生精神繁重，或然可能是严重的精神繁重。现存数据炫耀，对于羟氯喹，此类不良反应可能在运转调节后的第一个月出现;对于氯喹，尚无弥散数据来确定明确的时候表。

　　PRAC建议更新统统含氯喹或羟氯喹药品的居品信息，以便向医务东谈主员和患者提供更好的信息，警示寻短见步履和精神繁重风险。

　　使用氯喹或羟氯喹药品的患者若是出现精神健康问题(如产生不睬性的思法、惊慌、幻觉、感到困惑或抑郁，包括自残或寻短见意念)，或周围的东谈主详尽到患者的这些推崇，应立即商酌大夫。

　　(欧洲药品处分局EMA网站)

　　原文联接：

　　https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-23-26-november-2020

　　EMA修改遴荐性5-羟色胺再经受阻止剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再经受阻止剂等的居品信息警示产后出血风险

　　2020年10月26日，欧洲药品监督处分局(EMA)发布音问，修改西酞普兰(citalopram)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、文拉法辛(venlafaxine)、沃替西汀(vortioxetine)的居品信息(product information)，警示产后出血风险　　

译者注：去甲文拉法辛和沃替西汀国内未上市。这次PRAC也提议了沃替西汀的居品信息转换建议，笃定可参见文后的原文联接。

　　EMA药物告戒风险评估委员会(PRAC)详尽洽商了出血事件与遴荐性5-羟色胺再经受阻止剂(SSRIs)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再经受阻止剂(SNRIs)、沃替西汀之间的已知关联性，以及对于妊妇使用抗抑郁药，相当是SSRIs和SNRIs，发坐褥后出血的部分不雅察性研究扫尾。根据把柄审查扫尾，米氮平、曲唑酮、阿米替林和安非他酮(包括其与纳曲酮的组合)的居品信息暂不条件更新;阿米替林(Lundbeck)原研上市许可捏有东谈主(MAH)需不才一个PSUSA(PSUR single assessment)方法中监测出血和产后出血事件;度洛西汀当前已达成一致的措辞足以指示上述风险。

　　PRAC审议了原研MAH对措辞的见地以及对产后出血事件发生频率的筹谋，喜悦含西酞普兰、去甲文拉法辛、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛居品的MAH在PRAC建议发布后的2个月内提交变更，按如下条件修改居品信息(带下划线的部分为这次新增内容)：

　　居品特色节录(Summary of product characteristics)

　　4.4.使用时的相当告戒和详尽事项

　　SSRIs/SNRIs可能加多产后出血的风险(见4.6和4.8节)。

　　4.6.生养、怀胎和哺乳

　　不雅察数据标明laosege，在分娩前一个月内走漏于SSRI/SNRI会加多产后出血的风险(小于2倍)(见4.4、4.8节)。

　　4.8.不良反应

　　SOC生殖系统与乳房疾病：产后出血*;频率未知

　　在不良反应表下添加产后出血属于类效应(class effect)的凝视：*此事件在SSRIs/SNRIs调节类别中已有敷陈(见4.4、4.6节)。

　　包装标签(Package leaflet)

　　2. 服药前需要了解的内容

　　告戒和详尽事项

　　在使用本品之前，请先商议大夫，尤其若是有以下情况：

　　•出血性疾病史[……]，或怀胎(请参阅“怀胎”)

　　怀胎

　　若是在怀胎将近完毕时使用本品，则分娩后不久发生阴谈大出血的风险可能加多，相当是若是有出血性疾病史。应见知大夫或助产士您正在使用本品的音问，以便他们为您提议建议。

　　4. 可能的反作用

　　频率未知

　　•分娩后不久阴谈大出血(产后出血)，联系更多信息请参阅第2节中的“怀胎”。

　　(欧洲药品处分局EMA网站)

　　原文联接：

　　https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-28-september-1-october-2020-prac-meeting_en.pdf

　　英国警示吡非尼酮的严重肝损害风险

　　2020年11月16日，英国药品和健康居品处分局(MHRA)发布信息，警示吡非尼酮的严重肝损害风险并提议了调节建议。

　　严重肝损害病例

　　吡非尼酮(商标名Esbriet)是一种抗纤维化和抗炎药，用于调节特发性肺纤维化。当前已知吡非尼酮常会导致转氨酶(ALT和AST)升高，在淡漠的情况下还伴有胆红素升高。

　　欧洲最近的一项安全性数据评估发现了数例与吡非尼酮联系的严重药物性肝损害上市后敷陈，包括个别厌世病例。敷陈的事件包括肝炎、肝损害和肝零落。严重肝损害敷陈被以为是不常见的(在服用吡非尼酮的东谈主群中发生率可从1/100到1/1000)，吡非尼酮对于获批稳当症的获益-风险比仍然是正向的。天然病因尚不了了，但特异性反应可能是使用吡非尼酮后产生药物性肝损害的潜在原因。

　　新的风险最小化建议

　　根据评估扫尾，吡非尼酮居品信息中对于潜在肝毒性的现存告戒将得到加强，以纳入吡非尼酮引起的临床商酌药物性肝损害的风险。天然调节前和调节期间肝功能监测的建议莫得更动，但将加多新的建议，以尽量减少吡非尼酮用药患者的风险。居品特色节录新增了告戒，条件对敷陈了症状或出现临床指征标明可能为肝损害的患者立即进行肝功能检测，必要时调节吡非尼酮剂量或罢手调节。已发送了致大夫函，见知大夫上述信息，并对造就材料和处方者清单(prescriber checklist)进行了更新，以反应新的建议。此外，还引入了一份有针对性的拜访问卷，吡非尼酮的上市许可捏有东谈主将使用该问卷随访医务东谈主员，以获取其敷陈的严重肝损害病例的进一步细节。

　　厌世病例笃定

　　文件1，2报谈了2例与吡非尼酮联系的药物性肝损害致死病例。药物性肝损害和随后的肝零落差别发生在运转吡非尼酮调节后1个月和12个月。病例1，患者推崇为急性肝零落和3级肝性脑病，并伴有肝功能检测值升高、黄疸和精神景况更动。停用吡非尼酮后，患者(无导致急性肝零落的其他昭着原因)出现器官零落并厌世，尸检发现与药物性肝损害一致。病例2，患者给与吡非尼酮调节1年后，运转同期使用埃索好意思拉唑调节，3天后出现转氨酶升高。停用两种药物，但患者仍因黄疸、瘙痒、恶心和疲顿而入院，并伴有转氨酶的进一步升高。肝活检炫耀药物性肝损害，患者死于败血症、乳酸性酸中毒和多器官零落。埃索好意思拉唑是已知的细胞色素P450酶底物，这些酶在吡非尼酮代谢中很错误，该研究的作家假定这可能导致了潜在的药物相互作用。

　　MHRA建议，在运转使用吡非尼酮调节前进行肝功能检测(ALT、AST和胆红素)，用药期间的前6个月每月进行一次，之后每3个月一次。患者如出现可能指示肝损害的症状，包括疲顿、厌食、右上腹部不适、深色尿或黄疸，应进行临床评估和肝功能检测。若是转氨酶权贵升高或出现肝损害的临床体征和症状，请根据以下内容调节用量或中断调节。

　　转氨酶相当的用量调节

　　转氨酶践诺室检测值达日常上限(ULN)3~5倍，无胆红素升高：

　　● 排斥其他原因。

　　● 密切监测病东谈主。

　　● 洽商停用其他与肝毒性商酌的药物。

　　● 若是患者使用了与吡非尼酮代谢联系的CYP同工酶阻止剂，请洽商可能的药物相互作用，举例：氟伏沙明(CYP1A2)、胺碘酮(CYP1A2和CYP2C9)、氯霉素(CYP2C19)和氟西汀(CYP2D6)。

　　● 若是临床合适，减少吡非尼酮的用量或中断调节。

　　● 一朝肝功能检测值归附到日常范围内，若是患者耐受，将吡非尼酮的用量从头加大到保举日剂量。

　　转氨酶践诺室检测值达日常上限(ULN)3~5倍，伴高胆红素血症或肝损害的临床症状或体征：

　　● 耐久停用吡非尼酮;不得再次使用。

　　转氨酶践诺室检测值高于日常上限(ULN)5倍：

　　● 耐久停用吡非尼酮;不得再次使用。

　　联系肝损害风险的进一步信息

　　在吡非尼酮的临床修复流程中已不雅察到调节引起的肝脏不良事件的积攒发生率加多，其中大大量是践诺室检测值相当，莫得临床症状和体征。吡非尼酮禁用于重度或最后期肝病患者。

　　参考文件

　　1.Verma N and others. ‘Drug idiosyncrasy due to pirfenidone presenting as acute liver failure: Case report and mini-review of the literature’. Hepatol Commun 2017; volume 2: pages 142–147.

　　2.Benesic A and others. ‘Acute liver failure during pirfenidone treatment triggered by co-medication with esomeprazole’. Hepatology 2019; volume 70: pages 1869–71.

　　(英国药品和健康居品处分局MHRA网站)

　　原文联接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/pirfenidone-esbriet-risk-of-serious-liver-injury-updated-advice-on-liver-function-testing

　　英国警示安非他酮偏执连合使用其他5-羟色胺类药物的血清素详尽征风险

　　2020年11月16日，英国药品和健康医疗居品处分局(MHRA)发布音问，警示安非他酮的血清素详尽征(serotonin syndrome，笔名5-羟色胺详尽征)风险，相当是在过量使用或与其他5-羟色胺类药物连合使用时。

　　给医务东谈主员的建议：

　　● 已有与使用安非他酮以及安非他酮连合使用其他5-羟色胺类药物(举例：遴荐性5-羟色胺再经受阻止剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再经受阻止剂)联系的血清素详尽征病例敷陈。

　　● 临床上需要同期处方其他5-羟色胺类药物时：不要启程点建议剂量;提醒患者在调节运转时和任何剂量调节时的血清素详尽征轻度症状，以及在发生这种情况时寻求医疗建议的错误性。

　　● 若是怀疑血清素详尽征，则根据症状的严重进程裁汰安非他酮的剂量或罢手安非他酮调节。

　　医务东谈主员应给患者如下建议：

　　● 如被见知可能有发生血清素详尽征的风险，患者需详尽商酌症状，包括如下轻度症状：恶心、吐逆、泻肚、心率加速和悲壮等(好意思满列表见后)，出现这些症状要告诉大夫。

　　● 使用安非他酮完全不要启程点处方剂量;

　　● 一定要阅读患者信息(patient information leaflet)，了解需要详尽的反作用以及何时寻求医疗建议。

　　血清素详尽征病例

　　安非他酮(商品名Zyban)是戒烟赞成药，与尼古丁依赖性患者的动机撑捏结合使用。它还被授权与纳曲酮(商品名Mysimba)连合使用，减少热量摄入、加多体格作为，用于肥美或超重并伴发疾病的成年东谈主的体重戒指。

　　欧洲最近针对Zyban的一项安全性数据评估发现至少8例血清素详尽征(一种可能危及生命的疾病)病例，并以为是安非他酮和5-羟色胺类药物之间的相互作用导致血清素详尽征。这次评估还确定了6例有邃密把柄炫耀与安非他酮过量使用联系的病例，这些患者中，绝大大量是专门超处方剂量使用。

　　安非他酮的居品信息(居品特征节录和患者信息)仍是更新了安非他酮与5-羟色胺再招揽阻止剂(SSRIs)或5-羟色胺-去甲肾上腺素再经受阻止剂(SNRIs)连合使用的血清素详尽征上市后敷陈。若是临床需要同期使用其他5-羟色胺类药物，则应见知患者血清素详尽征有哪些轻度症状以及出现症状时应就医，相当是在调节运转时和剂量加多期间。居品信息中还包括了在过量使用安非他酮的患者已有血清素详尽征敷陈的联系建议。

　　摈弃2020年10月，英国黄卡谋略(the Yellow Card scheme)仍是收到3份与安非他酮商酌的血清素详尽征敷陈，其中1份可能存在过量使用，另外2份与同期使用抗抑郁药联系。

　　血清素详尽征的症状和体征

　　血清素详尽征是一种5-羟色胺过度刺激的医源性疾病，其可能机制被以为与5-HT1A受体的过度刺激联系。最常发生在同期使用两种或两种以上具有不同药理机制的5-羟色胺类制剂时，或在莫得弥散破除期的情况下连气儿使用此类药物时。关联词，血清素详尽征也可能与5-羟色胺类制剂的单药使用联系，相当是在高剂量的情况下。

　　血清素详尽征的症状和体征可能包括精神景况更动(举例：悲壮、幻觉、眩晕)、自主神经不沉稳(举例：心动过速、血压不沉稳、体温过高)、神经肌肉相当(举例：反射亢进、不合作、僵直)和胃肠谈症状(举例：恶心、吐逆、泻肚)。

　　若是怀疑血清素详尽征，则应根据症状的严重进程洽商裁汰安非他酮的剂量或罢手安非他酮调节。

　　给患者的建议：

　　确保患者在运转使用安非他酮时，就知谈出现以下任何反作用均应复诊以检讨用药情况，相当是同期服用抗抑郁药(如SSRIs或SNRIs)时：

　　● 精神景况更动(举例：悲壮、幻觉);

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　　● 胃肠谈症状(举例：恶心、吐逆、泻肚);

　　● 体温高于38℃;

　　● 心率加多;

　　● 血压不沉稳的迹象，如面部潮红、头痛、出汗、短时候头晕;

　　● 夸张的反射;

　　● 肌肉僵硬;

　　● 短少合作。

　　早期症状可能是胃肠谈症状或心率加速和悲壮。

　　对于安非他酮信号传导蹊径

　　安非他酮是去甲肾上腺素-多巴胺再经受阻止剂(NDRI)。尽管安非他酮主要影响多巴胺和去甲肾上腺素的再经受，关联词有一些已发表的把柄标明核心神经系统中多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能信号之间存在交叉反应。这些信号通路之间的实在关系尚不了了。

　　参考文件

　　1.Cooper BR and others. ‘Behavioral and biochemical effects of the antidepressant bupropion (Wellbutrin): evidence for selective blockade of dopamine uptake in vivo’. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1980; volume 215: pages 127–134.　　

　　2.Warner C， Shoaib M. ‘How does bupropion work as a smoking cessation aid?’ Addict Biol 2005; volume 10: pages 219–31.

　　(英国药品和健康居品处分局MHRA网站)

　　原文联接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/bupropion-zyban-risk-of-serotonin-syndrome-with-use-with-other-serotonergic-drugs

　　以上通盘内容均摘自国度药品不良反应监测中心网站laosege